撰文 | 李旭斌
基于测序技术和精准治疗的突破性进展，靶向治疗（比如HER2和PARP抑制剂）已经显著地提高了癌症病人的临床疗效。但是，肿瘤的形成是多个基因协同畸变导致致癌基因被协同激活（抑癌基因被协同抑制）的过程，然而单一的靶向治疗只能靶向于肿瘤相关的单个基因畸变，所以它对癌症治疗的持久和有效性受到了极大的限制。丰富的临床前和临床研究已经证实，抑制多个肿瘤形成过程的联合疗法要比单一的靶向疗法更加有效。可是参与肿瘤形成过程的分子畸变极度复杂，这使得有效的联合疗法的开发非常困难。
近日，Cancer Discovery 杂志发表了由MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学系的Anil Korkut教授和李旭斌博士共同领导的研究团队开发的一种可以预测癌症的最佳联合疗法的新型生物信息学平台-REFLECT (REcurrent Features LEveraged for Combination Therapy)。这个平台整合了机器学习和癌症信息学的算法，通过分析癌症病人的分子数据，包括基因突变、 拷贝数变异、基因表达、蛋白表达，并从中发现复现的、可以被药物分子靶向的协同畸变，进而获得系统的、与病人分子特征匹配的最佳联合治疗方案。相关研究成果以题为Precision Combination Therapies Based on Recurrent Oncogenic Coalterations 的研究论文于近期在线发布。
“我们的最终目标是让肿瘤的精准治疗更有效，让病人受益”，Korkut教授表示，“我们相信REFLECT可以作为一种工具帮助我们发现和选择与病人分子特征相匹配的最佳联合疗法”。
为了系统地验证REFLECT预测的联合疗法的有效性，研究团队用REFLECT分析了大量来自癌症基因组图谱计划（TCGA）、MD安德森和其它机构已发表的癌症多组学数据。这些数据涵盖了多于10000个病人和33种癌症类型，包括了癌症病人样本、细胞系、和人源性肿瘤异种移植动物模型。在这些数据中，研究团队根据病人群体中共享的、可靶向的生物标志物的特异性，例如EGFR突变或者PD-L1过表达等，定义了201个不同的病人群体。在每个病人群体（比如EGFR突变群体）中，REFLECT通过机器学习，进一步筛选出一系列可靶向的、复现于特定亚群中的分子畸变。而处于这些特定亚群中的病人，就可以受益于同时靶向共享生物标志物（比如EGFR突变）和其它复现分子畸变的联合疗法。该研究团队从201个病人群体中共获得了基于复现畸变的2166个联合靶点，每个联合靶点都含有两个靶向分子：一个群体共享生物标志物和一个亚群复现的畸变， 这两个分子中至少有一个可以被FDA批准的药物靶向。在所分析的数据中，45%的病人可以匹配到至少一个联合靶点。
利用已发表的临床前和临床数据，研究团队系统地、全面地比较了REFLECT匹配的联合疗法和REFLECT不匹配的联合疗法的效果。在人源性肿瘤异种移植动物模型的临床前数据中，中位肿瘤体积在REFLECT匹配的联合疗法中有34.5%的显著减小，而在REFLECT不匹配的联合疗法有5.1%的增大，而且REFLECT匹配的联合疗法显著的延长了动物模型的无进展生存期。另外，研究团队用人源性肿瘤异种移植动物模型和大规模细胞系的联合药物筛选实验数据，证实了REFLECT匹配的联合疗法能极大地提高两种药物的联合治疗的协同效应。最后，研究团队还利用临床试验(I-PREDICT)数据，回溯性地验证了REFLECT匹配的联合疗法在多种癌症类型中显著地延长了病人的整体存活期和无进展存活期。
另外，这项研究还开发了在肿瘤发生过程中与特定免疫特征共存的详细分子畸变图谱。这个图谱揭示了很多常见的、与免疫治疗相关的生物标志物共存的畸变，比如DNA 损伤修复机制的缺陷和特定表观遗传调控水平的变化。靶向这些通路的治疗，可能会进一步提高免疫治疗的有效性。
“虽然REFLECT还只是一个概念并且需要更多的验证，但是我们期待将这项成果能转化到实际的临床应用中”。Korkut教授说，“将来，我们可以将未经治疗的癌症病人的多组学数据先输入到REFLECT平台中获取协同畸变特征的信息，从而协助医生去选择匹配于病人的分子特征的精准联合治疗方案”。
接下来，MD安德森的研究团队会整合和提高针对蛋白和基因表达异常的靶点信息资源，从而进一步提高REFLECT平台的准确度和有效性。将来，研究团队还计划扩展这个项目来处理和预测与病人匹配的联合治疗方案的毒性，以及深入处理肿瘤异质性，期望能够通过REFLECT平台，进而最大程度地提高靶向治疗和联合治疗的效果。
图1：REFLECT流程。来源：Cancer Discovery。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0832
制版人：十一
参考文献
1. Li, X., Dowling, E. K., Yan, G., Dereli, Z., Bozorgui, B., Imanirad, P., Elnaggar, J. H., Luna, A., Menter, D. G., Pilie, P. G., Yap, T. A., Kopetz, S., Sander, C., & Korkut, A. (2022). Precision Combination Therapies Based on Recurrent Oncogenic Coalterations. Cancer Discovery, candisc.0832.2021.
2. https://www.mdanderson.org/newsroom/new-platform-optimizes-selection-of-combination-cancer-therapies.h00-159538956.html
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