作者：叶子

现在，为了解决细菌“盾”（耐药性）越来越坚固的问题，人类发明的“矛”也越发锋利。当微生物对多数抗菌素产生耐药性时，它们常常被称为“超级细菌”。对抗这些顽劣分子，我们需要更强力的手段。

近期Scripps研究所的化学家Dale Boger团队在PNAS发文称，他们合成出一款全新的抗生素：万古霉素3.0。作为万古霉素2.0的升级版，它的效力提高了25000倍。要明白这个药的厉害之处，首先来说说细菌耐药性是怎么来的。

细菌耐药性

一般来说，细菌有以下几种耐药的方法：

1.自造解药

有些细菌能够产生分解抗生素的水解酶，比如革兰阴性细菌，它们一直被叫β-内酰胺的抗生素克的死死的。但是后来它们发现β-内酰胺有一个环氮-碳键十分的不稳定，可以用碳青霉烯β-内酰胺酶将其水解掉，使其失效。与此相似的还有肺炎克雷伯菌产生的氨基糖苷修饰酶，大肠埃希菌产生的喹诺酮类修饰酶等等。

这个的话可以对抗生素制备使用的底物进行微调，把自身破绽修补好，来重新达到杀死细菌的目的。

2.抗生素作用靶位改变或受到保护

研发抗生素，一般都是针对细菌的要害部位进行攻击，药物锁定与细菌的致命部位结合，以此来达到杀死细菌的目的，万古霉素也是如此。但是有的细菌真的很机智啊，擅长伪装，把非要害位置弄得跟要害位置一模一样，让抗生素优先攻击非要害位置，本体就逃过了一劫。甚至有个别变态的细菌，周身盔甲保护，毫无破绽。

还有一种更机智，拿个王八壳把自己罩起来，见到抗生素过来就缩壳子里，等抗生素代谢掉了一扔壳继续吃。这是细菌根据抗生素是否到来而改变细胞膜通透性的方式来抵御抗生素。

3.包裹抗生素送走

最后还有一种，抗生素进入到细菌里了，但是这个细菌吐了一个囊泡，把抗生素包了起来，然后直接排出体外。

人类的对策

1941年青霉素开始应用于临床，1942年就出现了耐青霉素的金葡菌，到了1960年，80%以上的金葡菌对青霉素耐药。于是在1961年，甲氧西林开始投入使用，1974年又开始变得几乎无效。最后人类终于自认为发明出了大杀器，万古霉素，但到1997年还是出现了一片耐药菌。万古霉素1.0自1958年以来，一直用于抗甲氧西林金黄色葡萄球菌等细菌感染，被认为是防御细菌的最后药物。

它通过结合细菌细胞壁上的蛋白肽类，干扰细胞壁的合成，从而抑制细菌生长和繁殖。其中，万古霉素尤其钟爱末端携带两个D-丙氨酸（D-ala）的细菌。但是细菌很狡猾，它们用D-乳酸（D-lac）取代其中一个D-丙氨酸，借此变化大大减弱万古霉素锁定目标细菌的能力。这导致很多包括耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）在内的耐药性细菌正变得越来越普遍。

为了阻遏这种恶性发展，2011年人们研发了万古霉素2.0使其能够结合末端是D-ala、D-lac的蛋白肽（锁定）。并且，其他研究团队还研发出利用万古霉素杀死细菌的两种新方式：以一种全新机制瓦解细菌细胞壁结构（破壁）；实现细胞膜泄漏，导致细胞死亡。

而这次出现的万古霉素3.0正是将三种机制联合起来的版本。它不仅能阻碍细菌RNA的合成，同时还能破坏细胞壁，并导致细菌细胞外壁膜渗漏，“三管齐下”消灭细菌。

这么一改，用这种新版万古霉素进行耐药性细菌测试时，测试进行了50轮，细菌也没有产生耐药性，而其他抗生素在几轮之后就无法杀死细菌了。这表明，新的化合物比目前的抗生素更耐用。

但即便如此，现在也不能过于乐观，Boger教授认为，这种新化合物现在离人体试验为时尚早，接下来，团队目标是尽量缩减制造新化合物的30个化学步骤，以降低生产成本，然后会在动物身上测试药物，最后才进行临床人体试验。

参考资料：Superantibiotic is 25,000 times more potent than its predecessor

投稿邮箱： tougao@helixlife.com.cn

合作helixlife6