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肾脏是系统性红斑狼疮（SLE）最常累及的器官，40％～60％的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（LN）。LN也是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病，其治疗包括针对临床表现和并发症的免疫抑制和对症治疗。环磷酰胺是临床上常用的免疫抑制剂，被认为是LN治疗的首选，尤其是对于严重的LN。
近日期刊Biomed ResInt.中，广东医科大学附属医院肾病研究所暨湛江市慢性肾脏病防控重点实验室刘华锋教授（通讯作者之一）及其合作者回顾现有文献，介绍了环磷酰胺治疗LN的临床应用和不良反应。
LN的治疗策略
LN的治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段。早期诱导缓解是严重LN患者治疗的关键，一般需持续3-6个月。在此阶段，糖皮质激素和免疫抑制药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤吗替麦考酚酯、环孢素A和他克莫司）可以联合使用。经治疗后，如病情稳定并实现部分或完全缓解，则可以进行维持治疗；完全缓解的患者可在一年内逐渐减少甚至停止治疗，而部分缓解的患者需继续维持治疗，疗程为6-24个月。
环磷酰胺治疗LN的临床应用
环磷酰胺用于LN的治疗已有50多年的历史，是治疗LN最常用的一线药物，尤其是对于危重LN。早在1986年，Austin发表的一项大型随机研究证实，静脉滴注环磷酰胺在LN治疗中具有诱导缓解的作用。美国国立卫生研究院（NIH）的后续研究发现，与单独使用糖皮质激素相比，环磷酰胺联用糖皮质激素可以更有效地改善肾病患者的预后。这些研究为环磷酰胺作为SLE的重要治疗药物奠定了基础，并确定了NIH标准。诱导期每月静脉注射环磷酰胺一次，共6～7次。此外，静脉滴注500-1000mg/m2（体表面积）的环磷酰胺联用静脉滴注甲泼尼龙/口服激素，被认为是诱导肾脏缓解和预防肾脏复发的黄金标准。然而，长期使用大剂量环磷酰胺导致了一系列严重的不良反应，尤其是不可逆的生殖毒性和严重的感染。
为了减少环磷酰胺的总暴露量和毒性反应，出现了低剂量间歇静脉滴注环磷酰胺的方法。近年来，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）等多个国际组织相继推出了LN治疗指南，对于环磷酰胺治疗LN给出推荐建议。KDIGO和ACR指南推荐高剂量静脉环磷酰胺方案（0.75~1.0g/m2，每月一次，治疗6个月），而EULAR指南仅推荐低剂量静脉环磷酰胺方案（500mg，每2周一次，连续6次，3个月内总量不超过3g）作为首选方案。
依据《狼疮肾炎诊疗规范》，Ⅲ型±Ⅴ型和Ⅳ型±Ⅴ型LN的诱导缓解方案采用激素联合吗替麦考酚酯或激素联合环磷酰胺。然而，LN具有较大的异质性，免疫系统的多个部分同时参与全身和肾脏自身免疫，因此采用作用于某个或某类靶点的治疗往往效果不佳。Bao等人首次提出了多靶点治疗概念，即联合使用具有不同作用靶点的免疫抑制剂，同时减少每种免疫抑制剂的剂量。这一方案在确保药物疗效的同时，还减少了不良反应。
环磷酰胺的不良反应
1.骨髓抑制
环磷酰胺可导致白细胞和粒细胞计数短暂下降。在严重的情况下，可能会出现严重的白细胞和粒细胞缺乏。环磷酰胺引起的白细胞减少存在动态变化，白细胞在7至14天内显著减少，并在3-4周内恢复。因此，使用环磷酰胺后，应在7-14天内监测血象变化，中性粒细胞绝对计数≤1500/μL和/或血小板计数<50000/μL的患者不应服用环磷酰胺。
2.感染
LN患者常发生感染，这可归因于免疫缺陷和免疫抑制剂的综合作用。环磷酰胺治疗的白细胞数高于2×109/L表明严重感染的风险较低。感染性病原体包括细菌、病毒和真菌，好发于呼吸道、消化道和泌尿生殖系统。为了预防严重感染，可以联用抗生素，但必须注意避免滥用抗生素。
3.生殖毒性
环磷酰胺可导致女性月经紊乱和闭经，可导致男性少精和无精子症。因此，对于有生育或哺乳需求的患者，在临床应用环磷酰胺之前需告知该治疗可能存在的风险。
促性腺激素释放激素抑制卵泡刺激素和垂体促黄体生成素的释放，抑制卵泡有丝分裂，保护卵巢储备功能。目前，促性腺激素释放激素药物的开发和应用已成为降低环磷酰胺所致生殖毒性的研究热点。
4.膀胱毒性
出血性膀胱炎是环磷酰胺治疗的常见并发症。控制累积剂量和缩短病程是预防出血性膀胱炎的主要手段。此外，加强利尿补水和避免睡前给药已被证明可以降低出血性膀胱炎风险。
5.致癌风险
环磷酰胺的致癌作用可能与累积剂量有关，累积剂量超过100g时，恶性肿瘤的风险较高。研究报告称，环磷酰胺可增加皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤和膀胱癌的风险。
参考文献：Quan XY, Chen HT, Liang SQ, Yang C, Yao CW, Xu YZ, Liu HF, An N. Revisited Cyclophosphamide in the Treatment of Lupus Nephritis[J]. Biomed Res Int. 2022 May 26;2022:8345737. doi: 10.1155/2022/8345737. PMID: 35707391; PMCID: PMC9192236.
