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故事发生在Sanctuary，一个黑暗的魔幻世界。这个世界里的大多数居民不知道的是，二十多年前曾经涌现出一批英勇强大的英雄，从地下世界邪恶势力的手中拯救了Sanctuary世界。很多曾经直接面对地狱之师的勇士们，即便从战争中幸存下来，也都已经神智错乱。而其他大部分战士则选择埋葬这一段可怕的记忆，让思绪从恐惧中解脱。在暗黑破坏神3中，玩家将重返Sanctuary，再次与各种各样的恶魔怪物展开殊死搏斗。玩家可以扮演五种职业中的一种，在探索Sanctuary新旧领域的过程中，获得强大的物品，法术和技能，战胜无以计数的恶魔，保卫Sanctuary世界免受滋生的恐怖力量的侵袭。