鸣佐大战断手是在《火影忍者》第698集中，佐助因为不认可鸣人所选择的道路而与他成为敌人，曾经的好兄弟再度站在对立面上，鸣人一直想将佐助引导回正途，两人在终结之谷中展开最后一战，他们全都拼尽全力，最后打成平手，各断一臂。

佐助和鸣人之间的关系亦敌亦友，佐助的心中有着深深的仇恨，他想要得到更强的力量为宇智波一族复仇，看着鸣人一步步崛起，他知道忍者学校无法带给他足够的力量，所以在终末之谷将鸣人打败后，他叛离了木叶村，投靠大蛇丸。

再次见面后，佐助已经不是当初那个一起并肩作战的伙伴，而是冷酷无情的敌人，他毫不留情的攻击鸣人和樱，投靠大蛇丸后，佐助的实力变得深不可测，最后他将大蛇丸吸到异空间，摆脱了大蛇丸的统治并打败鼬，复仇成功。

在与四位火影进行交谈后，佐助决定守护木叶村，并希望成为火影改变木叶的政治体制，可惜他的理念得不到认可，也因此和鸣人走向相反的道路，终极之战后，两人重归于好，佐助跟随鸣人回到木叶村，再次成为木叶村的一员。