西域都护是汉朝建立的。西域都护是汉代西域官阶最高的官职。在西汉，都护是加在其他官号上的职称，普遍由骑都尉兼领，领二千石俸；东汉年间为单任官职。

都护一职初设于汉宣帝神爵二年，都护府设在乌垒城，监护西域诸城郭国。是当时汉朝管理西域三十六国的政治、经济、文化和军事中心，当时西域都护由皇帝亲自任命，3年1替（也有延长和缩短的）从未间断，据《汉书》记载：西汉历任都护18人，其中立传可考的历史上著名的有郑吉、郑宣、甘延寿、段会宗、廉褒、韩立、郭舜、孙健、李崇、但钦等10人。当时轮台国是个城郭之国。都护府直接对其统辖，相当于现在的首府，似乎比其他绿洲城国和游牧行国的权力稍大。轮台王曾多次受皇帝亲召幸朝。汉朝另设置戍已校尉、戍部候等行政、军事、机构，对当地的少数民族上层人物封以王、侯、将、相、大夫、都尉等官职，他们均受西域都护府的管辖。